После завершения событий, происходивших в первой части игры, прошло несколько сотен лет. Очнувшись, главная героиня Челл обнаруживает, что всё это время находилась в состоянии анабиоза возле разрушенной Лаборатории исследования природы порталов. Ее встречает один из модулей персональностей ГлэДОС Уитли, который предлагает выбраться на свободу с помощью спасательной капсулы. Но у одержимого жаждой власти суперкомпьютера ГЛэДОС совсем другие планы насчет Челл…
В Portal 2 игроков ждет еще больше загадок, шуток и смелых экспериментов. Преодолевать препятствия придется, как и прежде, с помощью порталов, однако теперь можно будет использовать гели, которые повышают скорость и увеличивают дальность прыжков, а также отражающие лазер кубы, гидротрубы и другие странные объекты.
Для тех, кто мечтал пройти Portal с друзьями, появился режим совместной игры, в котором можно управлять двумя роботами. Им не свойственна гордость, они не знают страха и… они вообще ничего не знают. Напарникам придется провести роботов через безумные препятствия, сотворенные ГЛэДОС, и разобраться, в чем же их предназначение.