Сюжет Prototype 2 разворачивается спустя 14 месяцев после событий первого эпизода. В Нью-Йорке всё ещё буйствует эпидемия вируса Blacklight, превращающего инфицированных, в жутких мутантов. Человек, с которого и начался весь этот кошмар, Алекс Мерсер, обрёл ужасающие по мощи способности. Он представляет постоянную угрозу как для жителей, так и для членов организации Blackwatch, чей спецназ “железным кулаком” наводит порядок в Нью-Йорке.
Солдат Джеймс Хеллер жаждет отомстить Мерсеру за смерть своей семьи. Однако Алекс инфицирует Хеллера, что даёт тому абсолютно идентичные по силе сверхспособности. Перед нами разворачивается основное действие игры Prototype 2 - кровавый конфликт между Мерсером и Хеллером, в который, оказывается, втянут не только город с его обитателями, но и бойцы Blackwatch, а также армия США.