Замок Дума, Латверия. Один год до основных событий «Marvel Ultimate Alliance 2». Директор организации Щ.И.Т. Ник Фьюри и его отряд супер-героев, состоящий из Железного человека, Капитана Америки, Росомахи и Человека-паука, начинают Тайную войну, действуя под прикрытием и атакуя вражеских агентов. По пути они сталкиваются с несколькими членами команды супер-злодеев «Повелители зла», один из них — Лихач. Вскоре задание было успешно завершено, и команда покидает Латверию.
Спустя год, в Нью-Йорке появляется Виктор Фон Дум, который намеревается установить бомбу на Таймс-сквер и взорвать Манхэттен. Команде Ника Фьюри удаётся остановить Дум-ботов Доктора Дума и обезвредить бомбу. Но тем временем в Стэмфорде (Коннектикут) «Повелители зла» устраивают мощнейший взрыв, из-за которого погибают местные супер-герои (только одному из них, Мученику, удаётся выжить) и 612 гражданских лиц (в том числе и дети школьного возраста). Правительство называет этот инцидент невнимательностью супер-героев, а общество требует принятие «Акта о регистрации супер-героев». Правительство его принимает, и все мета-люди вынуждены его соблюдать, либо нарушать.
Далее игроку даётся выбор: на чьей он стороне? На про-регистрационной стороне, возглавляемой Железным человеком и Мистером Фантастиком или на анти-регистрационной стороне, возглавляемой Капитаном Америкой и Люком Кейджем.
Концовка будет зависеть от стороны, которую выбрал игрок в начале игры.